导读：一个完美的阿片类药物一定要有持续的镇痛效果，不会像吗啡一样伤害呼吸系统，同时不会有成瘾性。我们是不是离理想的镇痛药越来越近了呢？

       阿片类药物由于其明显的镇痛作用和兴奋特性，4000多年来在医药方面和娱乐场所被广泛应用。今天，吗啡及其衍生物等处方阿片类药物的滥用不断升级，heroin成瘾性已经成为世界范围的健康和社会问题。一个完美的阿片类药物一定要有持续的镇痛效果，不会像吗啡一样伤害呼吸系统，同时不会有成瘾性。最近在《自然》杂志上，Manglik等人朝这个目标迈出了一大步。

       研发药物的道路漫长而艰辛。有人认为找到吗啡的受体蛋白就可以输送该理想的镇痛药，这种想法是天真的。早在20世纪90年代，三个阿片受体（OR）就被单独分离出来，它们是编码G蛋白偶联受体(GPCRs)的μOR,δOR以及κOR。将小鼠的μOR基因敲除之后，结果显示该蛋白介导吗啡引发的缓解疼痛症状立马出现奖励依赖效应。同时成千上万的吗啡类药物的药理学活性并没有传统的阿片样药物好，这些事实都打击了我们研究μOR靶点药物的积极性。

       不同的药物在给定的靶点处会产生多种多样的应答反应，这就启发我们可以设计特定的阿片类药物产生与治疗相关的反应。但是另外一项突破就要求我们将该领域推向更高的水平-重结晶稀有不稳定的膜蛋白的发展。这项技术是GPCR研究领域的重大变革，能分辨出包括μOR在内的许多蛋白的结构。当下，这些晶体结构的确认可以让研究人员清楚地确认GPCRs有无活性的结构以及它们和配体键和的方法，从而促进以结构为基础的药物研发。

       作为该研究的一部分，Manglik等在寻找一种可以和μOR键和的分子。他们的目标是采用计算对接的方法来发现新的阿片类结构，希望它们采用前所未有的构型稳定μOR蛋白，同时表现出独一无二的生物活性。

       作者们从市场上买到了300多万个分子来和μOR的键和口袋进行计算对接。对于每一种化合物来讲，有超过100万种构型进行对接测试，有2500个分子通过肉眼确认与已知的药物具有不同的构型。作者选择了其中的23个化合物进行实验验证，经过更深入的对接测试产生了一系列新颖的化学结构，以全新的方式在受体的键和位置出现，同时对μOR蛋白有合理的亲和力和选择性。

       激活μOR会引发两个主要的信号-包括Gi/o和β-抑制蛋白。Manglik和同事们发现在这23个分子中，化合物12对Gi/o发出的信号具有独特的活性。这是一个很有趣的现象。因为通常来说更有效的缓解疼痛减少副反应的μOR受体激动剂是那些很少出现Gi/o信号的蛋白。确实，一个名叫TRV130的药物已经进入了三期临床试验，该药物与吗啡和化合物12都不相干，正是通过传统的药物筛选方法选出来的。在他们最后的优化步骤中，作者从化合物12的对接信息中找到了一种PZM21的药物，并将其与吗啡和TRV130进行比对。

       在小鼠体内，PZM21的止痛效果和吗啡相当，持续时间更长一些。PZM21降低疼痛的效应是受中枢神经系统介导的，而不是脊柱。对于一个μOR受体激动剂来讲，该类活性以前没有报道过，对于由中枢神经系统控制的疼痛具有潜在的治疗价值。相对于吗啡来讲该化合物更少的引起便秘，不会影响呼吸活动。值得注意的是，实验的小鼠对于测试的房间没有表现出差异性，同时也没有表现出成瘾性。

       TRV130所有的形式都能够缓解疼痛，只有微量的呼吸抑制作用，也没有地域偏差。所以，除去对呼吸系统的影响，PZM21和TRV130都避免了吗啡的副反应。所以，Manglik和他的同事们给我们采用新药物治疗疼痛带来了希望。

       毫无疑问，采用计算筛选的方法会加速药物研发的速度。当下的工作给了我们一个很好的例子，向我们展示了该项技术是如何快速有效的产生化学构型，采用最少的实验进行最快速的优化候选分子，最后找到具有生物活性的分子。

       总的来说，Manglik和他的同事们的研究告诉我们新的化学构型可以提供独特的生物活性，特别是对于阿片类药物来讲。我们是不是离理想的镇痛药越来越近了呢？PZM21作为μOR的受体激动剂，俨然成为镇痛药中预防滥用的领军药物。这些药物不完全是阿片类药物，该试验给我们提供了一种新思路，以化合物的结构来确认其生物活性，在未来，我们希望该方法能够使更多的药物最成功进入市场。

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