今年三月份，FDA就曾对阿片类止痛药物发出黑框警告，决议要限制该类药物的使用，防止滥用。其实，阿片类药物的滥用是一个被关注已久的问题，解决该问题的呼声也非常大，只是限于没有非常好的替代药物，一直没有得到很好的解决。

       有统计显示，阿片类止痛剂每年都会造成上万人死亡，而发生上瘾等副作用的更是不计其数。因此，世界上许多研究人员一直在寻找能有效止痛，但不会造成患者上瘾等副作用的药物。

       在新型止痛药物的开发中，研发人员遵循的核心思想主要是止痛机理。他们指出，止痛一般可以通过两种途径：1.通过作用β- arrestin相关分子信号通路从而对阿片受体起作用；2. 通过作用G蛋白偶联受体信号通路起作用。传统的阿片类止痛药，如吗啡，主要是通过第一条途径达到止痛效果；而第一条途径在治疗疼痛的同时往往会让阿片受体持续兴奋，从而造成上瘾，治疗的同时又会带来持久的副作用。因此，当下药物研发人员主要在做的工作是寻找能够单独通过途径2起作用的特异性药物，从而避免上瘾等副作用的产生，近年来也取得了不错的进展。

       近期在国际顶级杂志《自然》报道的新型止痛药PZM21就是在阿片类药物滥用情势严峻的背景下开发出来额药物，由于该药具有很强的特异性，不会造成服用者上瘾，从而引起了非常广泛的关注。该药物分子是药物研发人员从近三百万种药物分子中删选得到前体药物后，并经过结构修饰得到的，其修饰过程简化如下（图一）：

       图一

       研究人员首先通过大量的筛选工作找到了前体化合物1。然后对图中红箭头所标的位置进行手性制备后得到了化合物2，让Ki值从42nm直接将到了4.8，活性大为提高；而进一步在左端苯环上引入对位羟基，让Ki值进一步降到了1nM，可谓牵一发而动全身，这以改进得到的药物分子3即为PZM21。至于为何在苯环上引入羟基，笔者猜测这一灵感可能来源于吗啡，吗啡分子上就存在两个游离的羟基，羟基氢键的作用可以让药物更好的在体内结合，达到更高的治疗效果，这一改进得到的结果，是令人兴奋的，直接促成了PZM21的成功开发。

       另外，有报道称我国科学家从蜈蚣毒液中提取到了导致疼痛的关键物质RhTx，而该物质的作用靶点与吗啡等阿片类止痛药不同，科学家们试图以此为"指明灯"，开发一种"不会影响用药人健康的长期止痛药"。他们的开发思路是，通过对RhTx的修饰，让其作用发生逆转，从而从"至痛"变为"止痛"，当然这一大胆的猜测至今未见新的进展报道，成败与否还有待考量。

       阿片类止痛药的滥用已经成为全球性的公共卫生问题，开发新型替代止痛药物是解决该问题的最佳出路。PZM21等新型止痛药物分子的发现在新生代止痛药的开发上具有"里程碑"式的意义，为新型止痛药物的开发指明了道路。笔者认为，新型"不上瘾"止痛药物的市场需求是巨大的，如果成功上市，势必成为重磅药物。

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