近日，盐野义制药公司（Shionogi&Co.）公布了在研新药的临床和非临床数据。这是世界上首个创新型、针对流感病毒5′帽状结构(CAP)依赖性内切酶活性的抑制剂。在先前开展的一项2期临床试验研究中，单剂量口服S-033188显示出良好的安全性和有效性，可在短短一天内达到治疗结果。因此，盐野义将继续挺进全球性的3期临床研究，预计在2016-2017年流感季节开始。

流感是一种急性病毒感染，很容易在人群中传播，特别是在温带区域的冬季期间达到高峰。由于流感病毒在世界范围内流行，并可感染任何年龄组的任何人，往往在高危人群中造成严重并发疾病和死亡，目前是一个严重的公共卫生问题。据统计在世界范围内，每年的流感流行估计造成3到5百万次严重病例，死亡人数约25万到50万。

由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病毒的信使RNA（mRNA）需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′-poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP－snatching”的方式——夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录——是流感病毒转录起始所必须的。

CAP－snatching的分子机制（图片来源：《PNAS》）

正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

盐野义制药公司开发的S-033188便是一种“抢5’帽”依赖的核酸内切酶抑制剂，是世界上第一种可抑制流感病毒增殖的在研临床新药。该药物的研制目标是流感患者只需要服用一次就可以在一天以内抑制流感症状。日本厚生劳动省已经把该药作为具有划时代意义的新药候补对象，确定列为药品许可的优先审查对象，将一般情况下需要耗费一年时间的审查缩短到半年左右。

S-033188的作用机制（图片来源：盐野义制药公司官网）

有关S-033188的主要临床结果包括以下细节：

在日本进行的涉及400患者的2期研究中，与安慰剂相比，S-033188单剂量（10毫克，20毫克或40毫克）有效减轻流感症状。

当与安慰剂相比，所有活性剂量在24和48小时后，患者体内病毒数量统计学显著减少（P<0.001）。

S-033188各剂量组的耐受性良好。

临床前数据显示，S-033188具有针对甲型和乙型流感病毒广谱而高效的抗病毒活性，包括耐奥司他韦病毒（NA/H274Y）。

在小鼠致死性感染模型中，一日单剂量S-033188有效阻止动物死亡。

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