导读：随着技术的进步，肿瘤免疫疗法愈加成熟，肿瘤治疗的模式和观念也在发生巨大的变化，抗体药物在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用，抗体药物正在日益成为生物医药行业的明珠。基于PD-1/PD-L1通路的疗法已经是当今肿瘤免疫治疗领域的绝对热门，PD-1 /PD-L1抗体用于越来越多不同类型的肿瘤病人。

       1986年，世界上首个用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗cd3单克隆抗体OKT3获得美国FDA的上市批准，自此之后，抗体药物规模迅速扩大，据统计，2014年全球销售TOP10的药物中，抗体药物占7个，其市场规模达到千亿美金。 随着技术的进步，肿瘤免疫疗法愈加成熟，肿瘤治疗的模式和观念也在发生巨大的变化，抗体药物在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用，抗体药物正在日益成为生物医药行业的明珠。

       目前，抗体药物研发中，小分子抗体、双特异性抗体和抗体偶联药物日益成为研发的热点方向。近年来，随着基础研究的突破性进展，以PD-1为代表的免疫检查点类抗体药物愈加火热， 基于PD-1/PD-L1通路的疗法已经是当今肿瘤免疫治疗领域的绝对热门，PD-1 /PD-L1抗体用于越来越多不同类型的肿瘤病人。

       抗体药物表现出了小分子药物所无法比拟的治疗优势，然而，值得注意的是抗体药物与小分子药物类似，耐药性同样是患者治疗过程中一个无法避开的问题。耐药性一直是一个十分复杂的问题，抗体药物的耐药性尤其如此。

       一． PD-1抗体药物的耐药性

       PD-1( Programmed Death-1)是一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所，PD-L1表达于肿瘤细胞表面，PD-1与配体PD-L1的结合可以抑制T细胞的活化，从而产生免疫逃逸现象。

       因此，该通路被切断则能够有效提高T细胞活化，增强自身免疫反应，能介导持久的病情缓解，甚至可能攻克某些癌症。这些给了医生和患者极大地鼓舞，并且其适应症正在不断扩大，目前，发现该抗体对非霍奇金 、黑色素瘤等癌症中有效。

       然而，研究人员同时发现PD-1通路疗法并不是对所有肿瘤病人都有效，PD-1/PD-L1抗体只对每一种癌症的一部分病人有效果，例如在肺癌中仅对大约30%的肺癌患者有效果，如果病人的肿瘤组织为PD-L1阳性，有效率进一步提高到50%左右；而在霍奇金淋巴瘤患者中有效率接近90%，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌50%，消化道肿瘤如胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。某些患者可能在首次用药时有良好反应，但他们的癌症在一段疗效期后会复发，进而产生耐药性。这种耐药性产生的机制或是逃逸机制的研究是十分关键的，这有利于新一代免疫疗法的研究。

       二． 抗体免疫疗法耐药性机制

       加州大学洛杉矶分校的研究人员搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片，并且分析比较了Keytruda治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列。临床研究显示，抗体免疫疗法的耐药性跟B2M的基因、JAK1和JAK2基因的功能缺陷相关，这限制了免疫系统杀死癌细胞的能力。

       另外，一些临床研究同时揭示，PD-L1的表达水平以及病人肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）的存在与耐药性产生同样关系十分的密切。

       事实上，人体的免疫系统是极其精密与复杂的，耐药性的产生是无法避免的，目前，检查点抑制剂在内的多种抗体药物的组合正在试验中，包括双免疫检查点封锁(例如，抗CTLA4与抗PD1)，或者检查点抑制剂与血管生成抑制剂、新型治疗性疫苗及其他小分子靶向药物(例如，BRAF或MEK抑制剂)或化疗药物组合。组合疗法有望增加药物治疗的有效性，降低耐药性风险。

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