导读：《C&EN》是由美国化学学会（American Chemical Society）出版的一本权威业内期刊，每期都为读者送上大量有关化学或化工领域的专业内容。近年来，《C&EN》定期会出版一些深度报道，评点业内动态。本月，《C&EN》最新的特刊评盘点了2016年最值得关注的40种新药（Top40 drugs in the pipeline），替我们指出了未来的潜在重磅药物。

《C&EN》评选本榜单的标准是这些新药的潜力与重要性。它们有些针对的是难治的疾病、有些将创新科技转化成了药物、有些则帮助解决最为严峻的公共卫生问题。“这些新药是科学创新的缩影，反映了当下临床研究与药物开发领域令人振奋的一面”，榜单的开卷语这样说道。

限于篇幅，我们将把这份榜单分拆成三篇文章，每篇文章会节选榜单中的关键信息，送给读者。今天，我们将读到《C&EN》榜单中的前十名。

一．CGRP抑制剂

开发者：诸多公司

针对：偏头痛

在医学不发达的古代，当患者偏头痛发作时，医生会在他们的头骨上钻孔以释放压力。这一方面也反映了这些患者在头痛时的无奈与绝望。我们目前虽然早已废弃了这种不科学的治疗手段，但除了基于色胺开发的Triptans药物外，人们并没有针对偏头痛的特效药。

这一点也许即将迎来改变。在30多年的研究中，人们逐渐意识到了在偏头痛中扮演核心角色的通路，针对这一通路的在研抗体药物也曾出不穷——AlderBiopharmaceuticals研发的ALD403，Teva研发的TEV-48125，以及礼来研发的galcanezumab能够结合并抑制CGRP（降钙素基因相关多肽）；诺华与安进的erenumab则能抑制CGRP的主要受体CGRPR。在如此多的在研新药面前，患者都将是最大赢家。

二．寨卡疫苗

开发者：诸多公司

针对：寨卡病毒

自疫情爆发以来，工业界、学术界与政府通力合作，加速治疗手段的研发。幸运的是，寨卡病毒与黄病毒（flaviviruses）亲缘关系很近，而我们对后者的研究非常透彻，这也加速了寨卡疫苗的研发进程。目前，Inovio与GeneOneLifeScience研发的GLS-5700在啮齿类动物与灵长类动物中能引发有效的免疫反应。此外，赛诺菲、BharatBiotechnologies、Valneva与NewLinkGenetics也正在进行相关的疫苗研发。

三．氯胺酮（Ketamine）

开发者：强生

针对：抑郁和其他情绪失调

抑郁症患者需要经过一系列漫长的诊断过程，才能找到最适合自己使用的药物，不幸的是，有近三分之一的患者会发现，现有的药物对他们都没有效果。“在50多年的时间里，人们一直在寻找全新的靶点或机制。然而到头来，我们发现的往往还是基于血清素或去甲肾上腺素的药物。”美国国立精神健康研究院的CarlosZarate博士说道。

有趣的是，氯胺酮并不是新近合成的药物——自1962年被发现起，它就被广泛用于麻醉和镇定。有趣的是，人们在近十多年逐渐意识到氯胺酮在抗抑郁方面的作用。在一项小型试验中，七名患者在注射了单针氯胺酮后，抑郁症状出现了明显缓解，疗效可长达两周。尽管具体原因不明，但这一结果得到了大量的试验重复。

强生公司生产的一款氯胺酮纯度很高，能极有效地结合氯胺酮在大脑中的受体NMDA。研究显示它能快速并有效地起到抗抑郁效果。目前，这款药物正处于3期临床试验阶段。值得一提的是，艾尔建的rapastinel也是一种靶向NMDA受体的新药，它在今年初获得了FDA办法的突破性疗法认定。

四．非酒精性脂肪肝（NASH）疗法

开发者：诸多公司

针对：非酒精性脂肪肝

25年前，医生们还不知道有这种疾病的存在。自上世纪90年代起，人们逐渐发现脂肪肝患者的数量越来越多，这引起了研究人员的好奇。经过多年研究，人们终于发现这与肥胖或糖尿病有关——当人体产生过多的脂肪时，甘油三酯在肝脏中的逐渐累积会导致肝细胞死亡，引起纤维化疤痕与炎症，最终导致肝硬化或肝癌。

在治疗非酒精性脂肪肝的新药研发方面，InterceptPharmaceuticals公司的Ocaliva（奥贝胆酸）处于领先的地位。这款药物已于今年得到FDA的批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。Ocaliva能够激活一种叫做法尼醇X受体的蛋白，并有望引起一系列生理反应，延缓非酒精性脂肪肝的进展。

除了Ocaliva外，另一些公司的在研新药也有望能很好地针对非酒精性肝炎。Genfit的elafibranor所靶向的是一种叫做PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）的蛋白，减少炎症发生；Tobira的cenicriviroc对肝硬化有显著的疗效；Gilead自主研发的simtuzumab和从Nimbus收购来的NDI-010976也有望为非酒精性脂肪肝的治疗方案带来变革。

五．下一代抗生素

开发者：诸多公司

针对：多重耐药菌感染

几十年来对于抗生素的滥用终于造成了严重的后果。美国疾病控制与预防中心已多次声明，需要提高研发新型抗生素的优先度，以应对“失控”的耐药细菌。然而目前，进展颇令人担忧——据Paw基金会统计，目前仅有37个在研抗生素进入到了临床阶段。其中，Achaogen公司的plazomicin能有效地针对多种致命的耐药菌，它是氨基糖苷类药物，能抑制细菌的蛋白合成；Shionogi公司的S-649266是一种内酰胺抗生素，抑制的是细菌细胞壁的合成。这两个在研新药都已在3期临床阶段。

除此之外，业界也不乏其他一些新型抗生素：Paratek和Tetraphase两家公司分别开发了四环素新药omadacycline和eravacycline；Entasis研发的zoliflodacin能抑制细菌复制时的DNA解旋；Cempra的solithromycin能有效地攻克耐药性淋病；ContraFect的CF-301则能直接裂解细菌的细胞壁。“我们寻找这种药物已经有一定的日子了，”印第安纳大学的微生物学家Karen Bush博士评价道：“亚历山大·弗莱明发现青霉素的实验，实际上是在找这种新药。”

六．PARP抑制剂

开发者：诸多公司

针对：乳腺癌、卵巢癌与其他癌症

癌细胞旺盛生命力的奥秘之一在于它们超级活跃的DNA修复系统。当癌细胞的DNA因化疗或放疗出现损伤后，这套系统会主动出击，帮癌细胞解决困难。在这个过程中，PARP（聚ADP核糖聚合酶）家族的成员扮演了重要的角色。近40年来，科学家们一直在寻找方法能够抑制PARP，从而让癌细胞的DNA损伤积重难返，最终产生抗癌效果。

初期的研究并不顺利，诸多药企的临床试验并没有取得良好的结果。但人们从中发现了关键所在：细胞内还有另一套以BRCA1与BRCA2为主的DNA修复机制。当患者体内编码这两个蛋白的基因出现突变后，PARP抑制剂展现出了惊人的效果。2014年，阿斯利康的Lynparza获批上市，治疗BRCA基因发生突变的卵巢癌患者。

目前，多家公司的PARP抑制剂也正在紧锣密鼓地研发中：TESARO的niraparib在3期临床中表现优异，正等待FDA和EMA的最终审批结果；Medivation的talazoparib，Clovis的rucaparib以及艾伯维的veliparib也都在后期的临床研发阶段。

七．Mongersen

开发者：Celgene

针对：克罗恩病

克罗恩病是一种慢性的肠道炎症，患者往往会采取抑制炎症反应的治疗方案。然而这些治疗方案以治标为主，容易引起炎症的复发；此外，由于这些方案会影响到免疫系统，患者也更容易受到感染。

Celgene的mongersen则采取了另外一种方法：它能抑制在肠道中一直阻挠抗炎反应的SMAD7蛋白。许多科研人员发现，克罗恩病患者的肠道中，SMAD7蛋白的表达量总是异常高，而它干扰了抗炎的信号通路。为了降低SMAD7的蛋白量，Celgene开发了一种“反义疗法”。研究人员合成了一段单链DNA，能与SMAD7的mRNA结合，因此阻碍了SMAD7蛋白的过度翻译。在它的作用下，肠道内的炎症反应能得到很好的控制。这种疗法也成了mongersen的研发基础。在2期临床取得成功后，mongersen的3期临床正在有条不紊地进行中。

八．CRISPR/Cas9编辑的T细胞

开发者：华西医院，宾州大学

针对：癌症

CRISPR/Cas9系统自问世以来取得了大量的关注。这种精准的基因组DNA编辑手段带来了大量的科研论文，也吸引了巨额的投资。然而到目前为止，还没有临床试验取得成功的消息。今年6月，宾州大学的科学家们获得了美国重组DNA顾问委员会的批准，获准对T细胞进行3个特定基因的编辑，并将这些T细胞注回到18名患者体内，治疗癌症。一个月后，华西大学的卢铀教授与他的同事也宣布即将在8月启动类似的临床试验。不同的是，他们计划只对PD-1一个基因进行编辑。

九．Ocrelizumab

开发者：罗氏（基因泰克）

针对：复发缓解型与原发进展型多发性硬化症

大约85%的多发性硬化症属于复发缓解型，这些患者的病情会反复发作。剩下15%的患者大多数属于原发进展型，他们的病情会缓慢地逐渐恶化。由基因泰克研发的ocrelizumab是一种单克隆抗体，能结合B细胞表面的CD20蛋白，并能避免出现过度活跃的免疫反应。在两项成功的3期临床试验后，这款新药在今年6月获得了FDA授予的优先审评资格，它也有望能够在近期内上市。

十．基于微生物组的疗法

开发者：多家公司

针对：胃肠道疾病

基于肠道微生物组的疗法在近年来得到了越来越多临床试验结果的支持。研究人员们发现，增加肠道益生菌的疗法有潜力达到良好的治疗效果。在诸多应用中，针对艰难梭菌的疗法得到了很多人的关注。在一些患者体内，抗生素的使用会杀死肠道内的益生菌，而艰难梭菌则会趁虚而入，填补这些细菌留下的空白。糟糕的是，服用更多的抗生素非但于事无补，反而还会进一步加重病情。

多家公司已启动了相关的临床试验。Seres公司的口服新药SER-109在1期临床中表现良好，能有效消弭艰难梭菌在87%患者体内的复发。然而SER-109的2期临床试验遭受了挫折，未能抵达主要临床终点。一些分析人员认为这是由于1期临床与2期临床所采用的方法不同所导致的。

Seres之外，另一些公司也在研发以微生物组为基础的疗法。Rebiotix的疗法与Seres的原理很接近，不同的是，它采用的是灌肠、而非口服的给药方式。目前，它的1期临床试验结果同样良好，2期结果会在今年秋季放出。此外，强生公司也从Vedanta公司处获得了VE-202的授权。VE-202是一系列微生物的组合，它有望能控制肠道的炎症反应。

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